Физиология и регуляция репродуктивной функции сельскохозяйственных животных

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования (повышения квалификации) специалистов

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕНЕДЖМЕНТА

В ЖИВОТНОВОДСТВЕ

Кафедра воспроизводства, искусственного осеменения и трансплантации эмбрионов с.-х. животных

(Лекция для слушателей РАМЖ)

п. Быково Московской области

2013

Автор: д. б. н., профессор Лебедев В.И.

Рецензент: к. б. н., доцент В.П. Белоножкин

Методические рекомендации рассмотрены и утверждены на Ученом Совете ФГБОУ РАМЖ, протокол № 1 от 27 января 2014г.

В репродуктивный процесс млекопитающих вовлекаются две регуляторные системы. Специфическую роль играет как эндокринная, так и нервная система. Тонкое взаимодействие между этими двумя системами обусловливает целый каскад событий, который в конечном итоге приводит к рождению и успешному выращиванию здорового потомства.

Нервная система. Раздражители, продуцируемые окружающей средой,

регистрируются органами чувств и передаются в головной мозг. Что касается репродуктивной системы, то примеры сенсорных сигналов включают информацию, получаемую посредством органов зрения (свет, образ других животных того же вида) и обоняния (половые запахи), а также посредством тактильных рецепторов (близость других животных), и передаваемую через зрительный нерв, обонятельный нерв и афферентные нервы в головной мозг. Мозг распознаёт информацию и, при необходимости, реагирует на нее, посылая импульсы по нервным волокнам в орган-мишень.

Гормональная система. Гормон можно определить как вырабатываемое железой или тканью организма химическое вещество, которое вызывает специфическую реакцию в ткани, чувствительной к гормону. Гормональная система осуществляет свое воздействие при помощи этих химических мессенджеров и регулируется комплексом обратных связей и импульсами, посылаемыми нервной системой и различными органами. Действие гормональной системы можно подразделить на типы в зависимости от способа, которым гормоны достигают клетки-мишени.

Системные гормоны — гормоны эндокринной системы

В эндокринной системе гормон вырабатывается и хранится в специальных клетках анатомически обусловленной эндокринной железы. Эти гормоны вбрасываются в кровоток и транспортируются (часто при помощи специальных транспортирующих белков) к органу-мишени, во многих случаях удаленному от источника, вырабатывающего гормоны.

Эндокринная система включает выделительные железы, которые высвобождают свои гормоны в общий кровоток (напр. инсулин) или локально (напр. гонадолиберин).

Так называемые паракринные гормоны воздействуют на клетки или органы, находящиеся в непосредственной близости. Например, интерстициальные клетки Лейдига вырабатывают тестостерон, оказывающий воздействие на прилежащие семенные канальцы.

Термин «аутокринный» используется для описания процесса, при котором выделяющая гормон клетка является одновременно и клеткой-мишенью. В качестве примера можно привести простагландины.

Сегодня нейромедиаторы все чаще рассматриваются как гормоны, то есть считаются гормональными мессенджерами. Нейромедиаторы, такие как ацетилхолин, могут рассматриваться в качестве паракринных гормонов. До настоящего времени об эндокринных функциях было известно больше, чем обо всей остальной гормональной системе. В последние десять лет все большее внимание ученых привлекают аутокринные и паракринные функции, однако многие аспекты по-прежнему остаются невыясненными.

После достижения клетки-мишени гормон должен вызвать реакцию, которая активируется специфичными к гормону рецепторами клетки-мишени — расположенными внутри клетки или на их поверхности уникальными молекулярными структурами, каждая из которых обладает специфичной восприимчивостью к определенной гормональной конфигурации. Таким образом, рецепторы выполняют две важные функции:

- распознавание конкретного гормона клеткой-мишенью;

- превращение гормонального сигнала в специфическую для клетки реакцию.

Биохимическая структура гормональных рецепторов может быть различной, но в целом, каждый рецептор может распознавать только очень специфичный гормональный объект и взаимодействовать с ним.

Тем не менее, все рецепторы имеют два основных компонента:

а) лиганд-связывающий домен, который стереоспецифически связывает подходящий гормон;

б) эффекторный домен, который распознает наличие комплекса «лиганд-связывающий домен — гормон» и активирует специфичную для данной клетки биологическую реакцию, которая обычно включает в себя активацию или инактивацию ферментов в клетках-мишенях.

Рецепторы стероидных гормонов обычно обнаруживаются в цитозоли и ядерном компартменте клетки-мишени, где они взаимодействуют непосредственно с ДНК. Рецепторы пептидных и белковых гормонов обычно располагаются на внешней мембране клетки.

Большинству рецепторов, особенно рецепторам клеточной мембраны, для передачи сигнала требуется вторичный мессенджер. Одним из наиболее известных вторичных мессенджеров является циклический АМФ. После связывания с рецептором гормон активирует аденилатциклазную систему в клеточной мембране, и аденозинтрифосфат (АТФ) преобразуется в циклический АМФ. Циклический АМФ (цАМФ), вторичный мессенджер, в свою очередь активирует неактивную цАМФ-зависимую протеинкиназу А, которая расщепляется на активную каталитическую субъединицу и регуляторную субъединицу. Активная каталитическая субъединица протеинкиназы стимулирует фосфорилирование белка или фермента, что вызывает определенные клеточные реакции, такие как, например, синтез белка, рост или гормональную секрецию. Ввиду того, что обычно концентрация циркулирующих гормонов является низкой, рецептору требуется эффективный механизм захвата соответствующего гормона.

Действие, оказываемое выбросом эндокринного гормона, может меняться в зависимости от ряда обстоятельств. Количество и тип рецепторов клетки-мишени не является постоянным, и их образование и деградация представляет собой динамический процесс. Функцией одного гормона в клетке может быть индукция и деградация рецепторов для другого мессенджера. Более того, при избытке гормонов рецепторы могут блокироваться. В таком случае дополнительная стимуляция дозой гормонов, которая в обычных условиях является в высшей степени эффективной, не приводит к необходимым результатам. Многие патологические состояния в репродуктивной сфере вызваны нарушениями на уровне рецепторов.

Большая часть жизни типичной половозрелой самки проходит в стадии полового покоя (анэструс). Период полового созревания, а также периоды, связанные с беременностью и лактацией, в общей сложности занимают больше времени, чем относительно краткие периоды половой активности.

Тем не менее основное внимание уделяется именно периодам половой активности. В течение этого периода также проявляется большинство проблем, связанных с разведением домашних животных. Общий принцип гормональной регуляции репродуктивного процесса одинаков для различных видов домашних животных, однако существуют и некоторые различия. У отдельных видов животных эструс происходит несколько раз в год (крупный рогатый скот, свиньи), тогда как у других видов полиэструс носит сезонный характер (лошади, овцы, кошки). У собак эструс имеет место один раз в год.

Существуют также различия в механизме овуляции. У большинства видов она спонтанна, однако у кошки, крольчихи или верблюдицы овуляция индуцируется стимуляцией сенсорных рецепторов во влагалище и шейке матки при коитусе.

Репродуктивный процесс у млекопитающих регулируется сложным и лишь частично изученным каскадом последовательных совокупных действий центральной нервной системы, ряда секреторных тканей, тканей-мишеней и некоторых гормонов.

Центральная нервная система получает информацию из внешней среды, окружающей животное (визуальные, обонятельные, звуковые и тактильные сигналы) и направляет эту информацию, в той степени, в которой она касается размножения, в гонады через гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему. Гипоталамус и гипофиз тесно связаны с вентральной частью головного мозга. Обе эти структуры не только продуцируют гормоны, но и являются органами-мишенями, образуя сложную гомеостатическую систему обратной связи, с помощью которой они регулируют скорость выделения собственных гормонов.

После получения сигналов из ЦНС эндокринные нейроны в гипоталамусе продуцируют один из рилизинг-гормонов, гонадотропин-рилизинг-гормон (гонадолиберин, ГнРГ), — относительно простой пептид, состоящий из 10 аминокислот (декапептид). Поскольку ГнРГ у млекопитающих высококонсервативен, технология регулирования фертильности на основе данного гормона нашла широкое применение у различных видов.

Этот гормон транспортируется через гипоталамо-гипофизарную портальную систему в переднюю долю гипофиза, органа-мишени. Здесь он стимулирует специальные клетки гипофиза, которые выделяют фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Высвобождение гормонов ГнРГ, ФСГ и ЛГ происходит не на постоянном уровне, а в виде последовательности пиков. При модулировании выделительной деятельности гипофиза решающее значение имеет амплитуда и частота пиков ГнРГ, а не постоянная концентрация гормона. Как внутренние (механизм обратной связи с гонадами), так и внешние факторы (фотопериод, феромоны, питание и метаболический статус) оказывают первичное воздействие на репродуктивную модель путем модулирования выделения ГнРГ гипоталамусом.

Как уже упоминалось, ГнРГ стимулирует выделение ФСГ и ЛГ клетками гипофиза. Гонадотропины ФСГ и ЛГ принадлежат к суперсемейству гликопротеинов. Они состоят из двух различных субъединиц, альфа и бета, которые не связаны ковалентно. ФСГ и ЛГ выделяются в организме не одновременно, поскольку регулируются независимо друг от друга. ГнРГ чрезвычайно важен для контроля выделения ЛГ. Поэтому пульсообразное выделение ЛГ гипофизом сопровождает пульсообразоное выделение ГнРГ гипоталамусом. Стимуляция посредством ГнРГ немедленно включает высвобождение и биосинтез ЛГ, восполняющий его запасы. Содержание ЛГ в гипофизе у большинства млекопитающих до 10 раз выше, чем содержание ФСГ.

При этом синтез ФСГ модулируется различными гонадными факторами, а гонадотропин, как выяснилось, необходим для его поддержания. Запасы ФСГ в гипофизе малы, и его выделение отражает уровень и продолжительность его биосинтеза.

ГнРГ выделяется гипоталамусом в виде последовательности коротких выбросов, разделенных периодом покоя. Пульсообразная природа выделения ГнРГ гарантирует, что орган-мишень постоянно подвергается стимуляции гормонами: постоянная стимуляция высокой концентрацией гормонов приводит к снижению чувствительности клеток-мишеней. Экспериментально доказано, что постоянный ввод ГнРГ в высокой концентрации ведет к про- грессирующему снижению реакции гипофиза на ГнРГ. Это снижение чув- ствительности скорее всего вызвано уменьшением количества рецепторов ГнРГ в мембране клеток гипофиза.

На уровень ниже в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе ФСГ стимулирует развитие фолликулов яичников. Во внутренней оболочке (theca interna) фолликула ЛГ стимулирует синтез андростендиона из холестерина. Андростендион трансформируется в тестостерон, после чего в зернистых клетках фолликула последний под влиянием ФСГ подвергается ароматизации и преобразуется в эстрадиол-17β. По принципу положительной обратной связи эстрадиол воздействует на гипоталамус и гипофиз, повышая частоту пульсов выброса ГнРГ. При достижении определенного порогового уровня эстрадиола гипоталамус реагирует всплеском ГнРГ, что, в свою очередь, индуцирует всплеск ЛГ, который инициирует овуляцию. Таким образом, по отношению к функции яичников ФСГ стимулирует рост фолликулов, в то время как ЛГ стимулирует их созревание, выработку эстрадиола и овуляцию. ЛГ также поддерживает образование и функционирование желтого тела на раннем этапе.

Важным результатом действия эстрадиола является и индукция симптомов эструса. Эструс можно определить как поведенческие и физические симптомы, которые сигнализируют другим животным о том, что самка находится в фертильной фазе цикла и готова к спариванию. Зернистые клетки также продуцируют ингибин. Значение данного гормона выяснено не в полной мере. Свое название он получил вследствие обеспечения отрицательной обратной связи в отношении выброса ФСГ из гипофиза, что позволяет контролировать развитие фолликула.

После овуляции остатки фолликула под влиянием ЛГ трансформируются в желтое тело, полость фолликула заполняется кровеносными сосудами, а зернистые клетки увеличиваются в размерах. Желтое тело является, прежде всего, секреторным органом, который продуцирует прогестерон и окситоцин.

Прогестерон — одна из важнейших составляющих, обусловливающих нормальный половой цикл коровы, а после оплодотворения яйцеклетки он становится основным гормоном, обеспечивающим сохранение стельности. Прогестерон ослабляет пульсообразные выбросы ГнРГ и, тем самым, ингибирует новую овуляцию. Кроме того, он готовит эндометрий к имплантации развивающегося эмбриона, а также угнетает неконтролируемые сокращения стенки матки, являющиеся опасными для стельности. Если яйцеклетка, выходящая из фолликула при овуляции, не оплодотворяется, то организм животного не получает сигнала о наступившей стельности от эмбриона. Примерно через 16 дней после овуляции эндометрий яловой матки начинает высвобождать простагландин F2α.

PGF2α инициирует рассасывание желтого тела; этот процесс называется лютеолиз. Механизм, посредством которого простагландины вызывают лютеолиз, в полной мере не изучен, однако он включает в себя снижение кровоснабжения желтого тела в результате сужения сосудов и воздействие простагландина F2α непосредственно на лютеиновые клетки. Первичным звеном для инициации лютеолиза является крупная лютеиновая клетка стареющего желтого тела. Предполагается, что в лютеолизе также принимает участие окситоцин, вырабатываемый желтым телом. Связывание окситоцина с его рецептором в эндометрии матки ялового животного стимулирует пульсообразное выделение простагландина F2α. Экспериментальные исследования, проведенные в течение последних 10 лет, доказывают, что эстрогены усиливают экспрессию окситоциновых рецепторов матки и снижают экспрессию прогестероновых рецепторов. Однако способ, посредством которого изменения в выделении эстрогена и прогестерона во время цикла эструса влияют на внутриклеточную динамику в клетках-мишенях матки, может оказаться гораздо более сложным, чем считалось до сих пор. Выделение эндометриального простагландина PGF2α инициирует лютеолиз. Уровень PGF2α в маточном венозном кровотоке начинает увеличиваться на 11-13-й день у овец, 13-14-й день у свиней и 16-17-й день после эструса у коров.

В результате рассасывания желтого тела концентрация прогестерона

в крови падает, что снимает прогестероновую блокировку высвобождения

ГнРГ из гипоталамуса. Это инициирует новую фолликулярную фазу и, в ко-

нечном итоге, развитие предовуляторного фолликула. Период созревания

фолликула, эструс и овуляция, которая характеризуется выработкой эстра-

диола, называется фолликулярной фазой цикла. Фаза, в которой преобла-

дает прогестерон — от овуляции до лютеолиза, — называется лютеиновой

фазой.

Половой цикл коровы, как правило, не зависит от времени года. В среднем эструс, или «охота», наблюдается каждый 21 день (диапазон: 18-24 дня). Момент эструса называют «нулевым» днем полового цикла. Он является относительно кратковременным и длится в среднем 18 часов (диапазон: 4-24 часа). Овуляция происходит примерно через 30 часов после начала эструса, т. е. уже после окончания проявления признаков поведенческого эструса. Оплодотворение яйцеклетки происходит в яйцеводе. Бластоциста достигает матки примерно на 5-й день. Стельность длится 279-290 дней. Интервал от отела до первой овуляции сильно варьируется и зависит от породы коровы, ее питания, удоев, сезона, а также наличия при матери подсосного теленка. Первая овуляция после отела обычно не сопровождается характерным для эструса поведением, и часто ее называют «скрытой» охотой.

Рост и созревание фолликула жвачных животных характеризуется наличием двух или трех последовательных фолликулярных волн на цикл эструса. Появление ультразвукового исследования позволило собрать больше информации о стадиях роста фолликула и его отбора. Каждая волна включает набор когорты фолликулов из общего потока фолликулов из яичника, затем происходит выбор доминантного фолликула, который продолжает расти и созревать во время предовуляторной фазы, в то время как остальные подвергаются атрезии. В развитии фолликула различают три определенные стадии: фаза роста, фаза отбора и фаза покоя.

Каждая волна состоит из одновременной попытки трех-шести фолликулов вырасти больше 4-5 мм в диаметре. В течение нескольких дней после начала волны один из фолликулов становится доминантным. Доминантный фолликул продолжает расти и дифференцироваться, в то время как остальные фолликулы перестают расти и регрессируют. Доминантный фолликул первой волны при двухволновом цикле, а также второй и третьей волны — при трехволновом цикле, регрессирует. Однако, доминантный фолликул любой фолликулярной волны, включая первую, может овулировать при соответствующем состоянии эндокринной системы, обеспеченном индукцией лютелиоза (инъекцией простагландина F2α) во время его доминирующего состояния.

У КРС и других видов фолликулярной волне предшествует или сопровождает ее небольшое увеличение уровня ФСГ.

Все фолликулы, растущие в виде когорты, имеют специфические рецепторы к ФСГ и нуждаются в гонадотропине, который необходим для их роста. На этой стадии растущие фолликулы не имеют достаточно рецепторов к ЛГ, чтобы ответить на стимуляцию ЛГ, поэтому такую стадию ростачасто именуют ФСГ-зависимой. У КРС последующий рост ФСГ имеет ту же амплитуду, что и выброс ГнРГ, связывается с образованием новых фолликулярных волн, происходит во время цикла эструса, после отела, в период стельности и перед отелом.

По причинам, которые на данный момент изучены недостаточно, из группы фолликулов, образовавшихся при незначительном повышении ФСГ, отбирается только один доминантный фолликул. Основной характеристикой доминантного фолликула является его высокая способность к выработке эстрадиола. Выделение эстрадиола и, возможно, андрогена связывается с прекращением роста уровня ФСГ и затем его сохранением на базальном уровне. Будущий доминантный фолликул приобретает рецепторы ЛГ, которые позволяют ему продолжать рост в условиях низкого уровня ФСГ и растущего уровня ЛГ. Это подтверждается увеличившейся способностью к связыванию ЛГ зернистыми клетками нового

доминантного фолликула.

Посредством косвенного снижения уровня ФСГ доминантный фолликул уменьшает поддержку, важную для второстепенных фолликулов, снижая содержание жизненно важного компонента для их роста и одновременно извлекая пользу из низкого уровня ФСГ и растущего уровня ЛГ. В то же время этот доминантный фолликул может обеспечивать пролиферацию клеток и усиливать выделение эстрадиола, несмотря на снижение стимуляции ФСГ. По-видимому, доминантный фолликул увеличивает или поддерживает высокий уровень экспрессии мРНК ФСГ-рецептора и обеспечивает его связывание, что позволяет ему преодолеть пороговый диаметр в 8,5 мм.

Недавно появилась важная информация о роли других модуляторов,

таких как факторы роста, ингибин и инсулин, в определении и выборе доминантного фолликула. Гормон роста вызывает повышение синтеза инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) и его основного транспортного и связывающего белков.

На сегодняшний день совершенно очевидно, что яичник является важной составляющей, обеспечивающей как экспрессию гена IGF-I, так и рецепцию последнего. Большинство компонентов системы ИФР (IGF) экспрессируются в фолликулах коровы.

Поскольку наблюдения показывают, что фактор IGF-I увеличивает дифференциацию индуцированных ФСГ зернистых клеток и особенно приобретение рецепторов к ЛГ, увеличенная концентрация свободного IGF-I в отобранном будущем доминантном фолликуле может отвечать за преимущества ее развития.

Отобранный доминантный фолликул

Следующий за отбором рост, выделение эстрогена и продолжительность жизни доминантного фолликула контролируются пульсообразной секрецией ЛГ. Поэтому любые изменения в ГнРГ, а следовательно, и в выделении ЛГ, окажут значительное воздействие на продолжающийся рост доминантного фолликула и его овуляцию. На данный момент хорошо известно, что, например, при увеличении частоты пульсации ЛГ в результате лечения прогестероном период доминирования этого фолликула увеличивается с двух-семи до более 14-ти дней, что оказывает воздействие на созревание яйцеклетки. Питание, условия содержания животных и даже наличие инфекций — все, что прямо или косвенно оказывает воздействие на фон ГнРГ/ЛГ у КРС, — будет иметь значительные последствия для доминантного фолликула и, следовательно, овуляции и фертильности.

На месте овулировавшего фолликула формируется особая структура, которая называется «желтое тело». Желтое тело образуется в результате процесса, именуемого лютеинизацией и включающего как структурные, так и функциональные изменения гранулезных клеток и тека-клеток овулировавшего фолликула, что приводит к образованию временной секреторной структуры.

У коров в желтом теле существует не менее двух типов клеток со стероидогенными свойствами: большие и малые лютеиновые клетки. Большие лютеиновые клетки образуются из зернистых клеток, а малые — из тека-клеток фолликула после овуляции. Важно помнить, что желтое тело состоит не только из стероидогеннных лютеиновых клеток, но и из множества других клеток, таких как эндотелиоциты сосудистой стенки, различные иммунные клетки и фибробласты.

Образование желтого тела напрямую стимулируется воздействием ЛГ. Однако совершенно очевидно, что стероидные и белковые гормоны, фак- торы роста, эйкозаноиды и цитокины играют важную роль в формировании функционального желтого тела.

У КРС и других домашних животных именно ЛГ, выделяемый гипофизом, выступает в качестве основного регулятора синтеза и выделения прогестерона желтым телом. ЛГ стимулирует выделение прогестерона малыми лютеиновыми клетками посредством специальных рецепторов к ЛГ. Более того, концентрация прогестерона в лютеиновой фазе, согласно новейшим исследованиям, является одним из важнейших факторов, поддерживающих функционирование желтого тела.

Вновь сформированное желтое тело остается устойчивым к воздействию

внешнего PGF2α до четырех-шести дней. По-видимому, восприимчивость

желтого тела к экстрагонадному PGF2α также увеличивается к концу лютеиновой фазы.

У нестельного животного происходит регресс желтого тела — процесс, называемый лютеолизом. Этот процесс обусловливает продолжение цикла и развитие нового доминантного фолликула, что обеспечивает корове возможность нового зачатия. Лютеолиз начинается на 16-17-й день после эструса, инициированного простагландином F2α (PGF2α), который выделяет матка в конце лютеиновой фазы. PGF2α в венозном кровотоке матки коровы изначально увеличивается на 16-17-й день после эструса.

Лютеолитический каскад может быть представлен в следующем виде: окситоцин, вырабатываемый желтым телом, связывается со специальными окситоциновыми рецепторами в эндометрии (индуцированным ограниченным количеством эстрадиола, выработанного фолликулами в конце лютеиновой фазы), стимулируя тем самым высвобождение PGF2α из клеток эндометрия. Простагландин высвобождается в маточный венозный кровоток, достигает яичника ( путем переноса по яичниковой артерии) и вызывает регресс желтого тела.

Быстрый функциональный регресс желтого тела характеризуется уменьшением выработки прогестерона, за которой следует фаза структурного регресса.

Механизм подавляющего воздействия PGF2α пока изучен не полностью, однако предполагается наличие двух основных механизмов.

Недавно было предложено рассматривать быстрое уменьшение кровотока как основное лютеолитическое воздействие PGF2α. Гистологические изменения, которые происходят во время лютеолиза, включают гипертрофию и гиперплазию клеток стенок артериол, аккумулирование эластичных тканей в средней оболочке, мукоидную дегенерацию внутренней оболочки, проникновение некоторых эндотелиальных клеток в просветы капилляров и образование липких соединений между ними, приводящих к сужению диаметра сосудов. Недавно было также продемонстрировано, что инъекция лютеолитической дозы простагландина F2α, аналогичная состоянию в середине лютеиновой фазы, увеличивает в лютеиновой фазе выработку вазоактивных веществ, которые играют важную роль в каскаде лютеолиза. Уменьшение кровотока в желтом теле через 8 часов после инъекции простагландина совпало с началом структурного лютеолиза, что привело к значительному сокращению объема желтого тела.

Прямое воздействие простагландина на лютеиновые клетки в результате уменьшения синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), обычно вырабатываемого в виде реакции на ЛГ, а также подавление стероидогенного воздействия цАМФ. Это воздействие в дальнейшем будет только усиливаться за счет уменьшения числа рецепторов к ЛГ. Во время структурной фазы лютеолиза лютеиновые клетки подвергаются процессу апоптоза (так называемой запрограммированной гибели).

Этот тезис был еще раз подтвержден результатами исследования, показавшими, что инициированное простагландинами снижение концентрации прогестерона в плазме происходит до ощутимого уменьшения как объема желтого тела, так и кровотока в нем.

1. Chemineau P. u. a. Seasonality of Reproduction in Mammals: Intimate Regulatory Mechanisms and Practical Implications. Rerod Domest Anim 2008; 43 (Suppl. 2 ): 40–47.

2. Clarke IJ., Pompolo S. Synthesis and secretion of GnRH. Anim Reprod Sci

2005; 88: 29–55.

3. Ginther OJ. Mechanism of follicledeviation in monovular farm species. Anim Reprod Sci 2003; 78:23 9–25 7.

4. Mihm M., Bleach ECL. Endocrine regulation of ovarian antral follicle development in cattle. Anim Reprod Sci 2003; 78:21 7–23 7.

5. Thiery JC. Neuroendocrine interactions and seasonality. Dom Anim End 2002; 23 :87–100.

6. Weems CW., Weems YS., Randel RD. Prostaglandins and reproduction in female farm animals. Vet J 2006; 171: 206–22 8.